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ESGO︰子宮內膜癌患者保留生育弁酮J臨床建議

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  作者︰張師前
  來源︰“張師前”微信號
  子宮內膜癌係常見既婦科腫瘤,係發達國家既發病率逐年遞增。1患者主要係絕經後婦女,平均歲數61歲,其中大約5%既患者小于40歲。1,2由于現代女性推遲左生育歲數,有唔少絕經前未生育既婦女診斷為EC。遺傳傾向(如Lynch綜合症),肥胖,多囊卵巢綜合征,無排卵周期,leedee造成機體高雌激素狀態既因素,均為I型EC既主要誘因。由于早期會出現唔規律既陰道出血,90%既患者發現時為早期高分化子宮內膜樣腺癌(IFGO分期IA—局限于子宮內膜或浸潤到子宮肌層既淺層)。3EC既標準治療係子宮切除+雙側子宮附件切除+/-盆腔或腹主動脈旁淋巴結清掃,可以達到93%既總存活率(OS)和99%疾病相關存活率。4但係對于年輕女性,標準療法會使其喪失生育能力,極大既影響其生活質量。因此對于呢類特殊患者,更多既選用大劑量左服避孕藥治療,如甲孕酮(MPA)、甲地孕酮(MA),最近亦都有利用左旋18甲基炔諾酮宮內節育器治療既報告。
  暫時大多數研究報告係回顧性研究,並且均為小樣本研究,各研究既治療方法和納入標準亦都唔同。所以從中總結出適用既結論唔係易事。Gallos等人2012年既研究項目係暫時最大既相關系統綜述7,其中包括左34項原始數據,共納入408名保守治療EC既患者。接著2013年,一項來自韓國既大系列研究納入左148名保守治療既EC患者。10leedee數字以及越來越多既事實證明左呢種情況好少見,因此我地需要更多既信息,來幫助呢類患者得到最佳治療。
  係對EC患者施行保守治療前,主治醫生要考慮2個problem︰第一,評價腫瘤既臨床病理和生物學行為,如組織學分型,分級,肌層浸潤既程度,有無脈管浸潤;第二,確定最佳藥物,劑量,治療時間以及隨訪方案。
  本文將盡量闡述以上提及既problem並制定保留生育弁酯n求既EC患者既治療指南。盡管數據相對缺乏,證據等級亦都唔高,但有生育要求既EC患者將越來越多。本文將總結臨床治療建議,來幫助對呢類EC患者既臨床建議與治療。本文通過回顧EC患者保守治療研究既原始數據(包括已經發表既系統綜述和未係系統綜述內既實驗室研究)並與ESGO@做野@組達成共識,總結出相關建議。
  1.病人既納入標準︰確診為1A期,G1既子宮內膜癌患者
  幾乎所有既臨床醫生都認為,只有要求保留生育弁酮J1A期(未浸潤到子宮肌層)G1既EC患者,才能行保留生育弁酮J治療。同時要求患者對孕酮治療有效,並且發展為晚期疾病既應該性較小。呢表示患者有持續性病灶和/或復發後,仍能行簡單既子宮切除術治療,保守治療唔能影響其良好預後。但係除非行子宮切除術,暫時沒有準確估計EC分級分期既診斷工具,因此我地需要勸告那些腫瘤中等分化以及1A期以後既病人。總之,醫生需要係開始孕酮治療前盡應該排除晚期病人和腫瘤低分化病人。
  通過20世紀80年代既GOG既研究發現,影響EC患者出現淋巴結轉移既最重要既預後因素係腫瘤既分級和基層既浸潤深度。G1並且沒有肌層浸潤既患者盆腔和/或腹主動脈旁淋巴結受累既風險唔到1%。顯然,滿足呢兩項既患者預後好好,5年無病生存率可達95%。3,11,12然而,唔通過子宮切除術來準確診斷分級和分期,呢唔係易事。
  2.確定分級︰刮宮術 vs. 子宮內膜采集術(pipelle biopsies)
  EC既分化程度係預測疾病分級和孕酮療效反應既最重要既指標。Duska等人13回顧左歲數小于40歲既EC患者,發現其中只有G1既EC患者能夠預測到疾病I期。另外,Thigpen等人14發現G1 EC患者對MPA既反應率為37%,而G3 EC患者僅為9%。
  子宮內膜活檢係EC確診既基礎檢查。近來多通過刮宮術和子宮內膜采集術來獲取子宮內膜組織進行組織學診斷。係研究中通過呢兩種方法得到既最初診斷既結果,和患者行子宮切除術後樣本既組織學最終診斷結果進行比較,兩結果既唔符率可達到20%。15兩方法進行比較,刮宮術既準確率要高于子宮內膜采集術。雷濤等人15研究發現,對于G1 EC,通過刮宮術診斷既腫瘤分級結果中只有8.7%係最終診斷中升級,而子宮內膜采集術既結果中有17.4%,兩者具有統計學差異(P=0.007)。除左咁,刮宮術更有應該完全移除腫瘤,從而降低腫瘤負荷並提高孕酮治療既療效,但係還未有前瞻性研究來證明。16
  建議︰推薦使用刮宮術進行組織學診斷。
  3.I型EC係組織學診斷和分級診斷上存係既困難
  係Kaku等人17既研究中,子宮內膜增生或EC患者既組織樣本由3名病理學專家再次診斷,39例中只有19例最初診斷係正確既,剩余20例要麼升級要麼降級。另外,係來自日本既2期研究中,47例中有7例前後組織學診斷唔一致,其中5例從G1降為非典型增生,2例從G1升級為G2。18進一步證明左,比較和解釋保守治療EC既研究結果既困難,尤其係現有既大部分研究都沒有對最初診斷進行集中地病理回顧。因此,好多分析既病例中包含有假性EC(後證明僅僅係非典型增生),所以可以有較高既既臨床緩解率。因此對最初既病理診斷,由多位經驗豐富既組織病理學專家進行回顧,對于提高組織學診斷既準確性好有必要。
  建議︰所有樣本應由兩位病理專家進行診斷。如果只有1位病理學家,可以考慮顯微照片既數字圖像傳輸,遠程會診。
  4.判斷分期︰根據影像學判斷子宮肌層浸潤程度
  子宮肌層浸潤程度係晚期EC患者第二個重要既預後因素。3,19淺肌層浸潤既患者,5年總生存率為80%~90%。當腫瘤浸潤至深肌層,5年總生存率降為60%。20因此,確定肌層浸潤程度對于能否行保守治療非常必要。經陰道超聲波檢查(TVUS),CT掃描以及MRI掃描既敏感性及特異性已經有研究報道。20,21大多數研究認為勁DMRI掃描係術前診斷肌層浸潤程度最準確既方法,並且已有相關既meta分析證明。22來自于同組既另一個meta分析發現,若MRI檢查為陰性,僅有唔到1%後來證明為GI。
  TVUS亦都可以由有經驗既醫師較準確地判斷肌層浸潤程度。係一項前瞻性研究中,TVUS可達到與MRI相當既效能,對于MRI檢查較困難既地區,TVUS可以作為替代MRI判斷肌層浸潤既方法。
  然而,能夠100%準確判斷肌層浸潤既影像方法係唔存係既。對于要求保留生育弁酮JEC患者,其中小部分患者有一定程度既肌層浸潤,但利用現有既影像學工具還檢測唔到。例如,Kaku等人既研究發現,接受保守治療既12名患者,最初認定係沒有肌層浸潤既,然而,有2例因對孕酮治療沒有反應,行子宮切除術後,組織學最終診斷為早期肌層浸潤。2例最初診斷與最終診斷之間只相隔1個月。同組既前瞻性研究發現,45名患者中有19名患者,由于復發或保守治療療效唔佳而行子宮切除術,其中7例,行子宮切除術後診斷為早期肌層浸潤。18
  建議︰強化MRI係判斷肌層浸潤程度既最佳選擇。
  5.治療藥物,劑量,治療時間既選擇以及隨訪
  MPA/MA和LNG-IUD既作用
  對于EC既保守治療,係文獻中已經描述左多種唔同既藥物治療。大多數應用MPA或MA。亦都有應用促性腺激素釋放激素類似物、羥孕酮、來曲唑、他莫昔芬、左服避孕藥和LNG-IUD。幾乎沒有報道用宮腔鏡腫瘤切除術+左服孕激素類藥物既治療方法。然而,至今沒有以上方案既療效比較既前瞻性研究。
  比較MPA和MA既數據存係矛盾。根據一項meta分析,使用包括MPA係內既其他藥物治療復發既風險要高于使用MA治療既。9 與此相反,此項meta分析沒有包含既,暫時規模最大既研究證明︰接受MPA和MA治療既患者既完全緩解率相近,但係前者與復發風險既降低明顯相關。
  有少量既初始報告示EC患者使用LNG-IUD,可以係緩解率上達到與左服孕激素相同既效果。同樣,一項前瞻性觀察研究發現14名接受保守治療既EC患者,只使用左宮內孕酮緩釋裝置和GnRH類似物,亦都可以達到與MPA或MA相當既效果,其完全緩解率可達到57%,復發率為25%。由于leedee有價值既結果,KGOG正係實行一項前瞻性多中心試驗(KGOG2009),分析宮內節育器(LNG-IUD)+左服孕激素既治療價值。
  建議︰MPA和MA均可使用。LNG-IUD既效果還需要更多既試驗證明。初始結果令人鼓舞。
  6.孕酮既劑量
  盡管孕酮既使用已經係年輕EC患者保守治療既主要方法,但至今沒有確定治療既最佳劑量。係多個研究中,藥物既劑量各唔相同,MPA為100~1200mg/d,MA為40~600mg/d。但係大部分研究都係小樣本和回顧性研究,由于leedee研究固有既非均質性,所以好難得出用藥劑量既明確結論。一項來自GOG研究,治療晚期EC和復發EC,左服大劑量MPA治療(200 vs1000mg)並沒有明顯獲益。14
  相反,對于MA,Eftekhar等人既21例既小樣本研究應該證明,MA劑量既增加可使患者獲益。以左服MA 160mg/d連續治療3個月,初始反應率為28%,劑量加倍治療6個月後,增加左56%既反應率。但係增加既反應率係由于藥物劑量加倍還係治療時間既延長所致,暫時還唔清楚。29
  大多數研究沒有報道高劑量孕酮治療有明顯既毒性反應。然而,一項來自日本既研究結果中,有3名患者發生左3級毒性反應——2名體重增加,1名肝弁鉬棆炕C沒有研究報道有病人發生治療相關既血栓栓塞或死亡。
  建議︰根據大多數研究報告,建議MPA 400~600mg/d,或者MA 160~320mg/d。
  7.治療時間
  孕酮既最佳治療時間至今還沒有決定。係一篇包含231例文獻既綜述中,47%既治療時間唔超過6個月,17%係7到9個月之間,13%超過9個月,剩余23%沒有治療時間既數據。6一項來自韓國既回顧性隊列研究,孕酮中位治療時間為8個月(範圍2~31個月),達到完全緩解既中位治療時間為18周(範圍8~55周)。10一項日本既前瞻性研究,孕酮治療時間為26周,12名完全緩解得患者中,治療8周只有6名(50%)即達到完全緩解,治療16周有11名(91%)達到完全緩解。
  18Koskas等人9研究中,72.4%既患者6個月內得到緩解,並且治療時間既延長意義唔大(78%既患者12個月內緩解)。由于唔同研究既治療方案既異質性,唔其實唔難對治療時間達成一致。然而,大多數研究同意治療時間應至少持續6個月。
  建議︰孕酮連續治療至少6個月應該得到緩解。治療時間超過6個月發生“遲發緩解”既證據唔足。
  8.治療期間及緩解後既隨訪
  係最大既回顧性隊列研究以及前瞻性隊列研究中,完全緩解定義為沒有任何形式既增生。10,18兩項研究既隨訪間期係2到6個月。然而,兩項研究結果表示,治療結束後既前6個月沒有發生疾病進展既患者。因此,較早既隨訪唔係必要既。
  暫時,還沒有隨訪既標準方案。為左證明完全緩解,必須要有子宮內膜活檢既組織學診斷。根據一項小樣本前瞻性觀察型既研究,隨訪行子宮內膜抽吸活檢既可靠性唔如傳統既刮宮術。30
  因為復發率可達到40%,假如患者完全緩解,建議盡量及早懷孕。7雖然還沒有復發既確切時間,但完全緩解1個月後開始隨訪還係可取既。一旦懷孕,要對患者密切隨訪,每6個月查看病症和行子宮內膜取樣活檢,監測腫瘤既早期復發。
  完成生育後,研究者建議患者行子宮切除術(切除或唔切除雙側子宮附件)以免晚期復發。17另外,由于PCOS等疾病,使用非對抗雌激素等誘發因素若未被糾正,應該會導致EC。對所有完成生育既EC患者,醫生應與患者討論係否行子宮切除術並且簽署知情同意書。
  對于唔想立即懷孕既患者,應行低劑量孕酮維持治療或放置含有孕酮既宮內節育器。放置節育器既另一個優點係可以保證患者依從性。一項來自韓國既研究分析到,以上提及既維持治療方案與降低復發率顯著相關。10
  建議︰係患者開始治療6個月之後,行第一次刮宮術判斷疾病緩解程度。如果唔計劃近期懷孕,推薦維持治療。由于EC既高復發率,一旦生育完成,建議及早行子宮切除術。
  9.特殊problem與困境︰檢測孕激素受體
  部分研究試圖確定,雌激素和/或孕激素受體PgR既存係對于預測EC既內分泌治療,係否係一項可靠因素。Duska等人13既研究發現,雌激素/孕激素受體既存係與否,係緩解者和未緩解者上具有可比性。然而,有些研究表示,孕酮既反應性與孕激素受體既存係與否顯著相關。Ehrlich等人31詳細檢查孕酮治療既晚期和復發EC患者發現,60%PgR陽性及18%PgR陰性既患者對孕酮反應良好。因此,Ingram等人32研究認為PgR缺失係EC既最重要預後因素。最後,一個Yamazawa等人33所做既包含9例既前瞻性研究發現,表達PgR既患者和50%既PgR陰性既患者可以達到完全緩解。
  建議︰沒有必要做常規PgR表達既檢測。盡管其表達應該係疾病緩解既預後因素。對PgR陰性既患者采取內分泌治療亦都係可行既,因為其中有相當既一部分患者治療係有效既。
  10.並發卵巢癌或發生卵巢轉移
  年輕既EC患者同時有卵巢癌或發生卵巢轉移既情況並唔常見,但係呢對保留生育弁酮J治療好重要。34一項多中心回顧性研究發現,係102名EC患者,有25%同時發生卵巢癌或有卵巢轉移。35但係呢個比例包含左各期各級既EC。係26名接受保守治療既患者中(假定為G1或無肌層浸潤),只有1名係治療失敗後發現同時存係卵巢癌。另一項相似既研究中,37名EC患者,有4名(11%)發現存係卵巢惡性腫瘤。36然而,沒有研究根據分級分期進行分層,所以好難計算1A期G1 EC同時發生卵巢癌或卵巢轉移既發生率。係一項多中心回顧性研究中,手術治療既471名年輕EC患者,沒有同時發生卵巢癌或卵巢轉移既病例。37
  Signorelli 等人既研究認為,要求保留生育弁酮JEC患者最初應常規行腹腔鏡檢查,排除卵巢腫瘤同時存係既應該。係21名行保守治療既患者中,盡管之前做左勁DMRI掃描和腹腔鏡檢查,仍有2名患者係治療失敗後發現卵巢癌既存係,直徑大小分別15mm和12mm。38Laurelli 等人39亦都采用左腹腔鏡檢查來排除患者同時存係卵巢腫瘤,並且至今沒有發現有患者出現卵巢腫瘤。最後,Yamazawa等人報告左2名發展為復發EC既患者,開始MPA治療得到完全緩解後,之後係行子宮切除術時發現存係卵巢腫瘤,其中1名患者既病變大小僅為1cm。32
  建議︰必須用影像學工具,如MRI、經陰超聲,來排除可疑既卵巢疾病。應與患者討論係否行診斷性既腹腔鏡手術,但沒有證據支持其作為常規檢查。
  11.無效者及部分緩解者
  保守治療既EC患者行MPA或MA治療最有應該係治療既前六個月緩解。6個月仍未緩解者即為無效者,未完全緩解即為部分緩解者。
  建議︰病人病灶長期存係,建議行子宮切除術根治。應與患者討論並決定雙側子宮附件係否切除,病人尤其係要左解發生卵巢癌和卵巢轉移既風險。治療6個月後病人部分緩解,可以繼續給予甲孕酮治療3到6個月。
  12.復發
  保守治療既EC既復發率一直係30%~40%之間,中位復發時間為15個月(4~66個月)。5-7,10另外,最近既Koska等人9做既meta分析發現,係至少5年內,隨著時間既延長,復發既應該性越高。以上意味著有相當一部分患者會係疾病緩解後唔久,還未完成生育就會復發。
  數據表示復發EC孕酮治療仍然有效。Perri等人包含27例樣本既研究中,24名初始治療有效既患者有15名係第一次孕酮治療後復發,呢其中有11名繼續孕酮治療仍然有效,並有3例妊娠。40另外,Park等人研究左33名初始治療有效既患者復發後再次孕酮治療,5名患者共生育左6個健康既後代,隨後51個月既隨訪中,沒有人死于EC。41
  建議︰初始治療有效後復發既患者,繼續孕酮治療仍然有效。
  13.成必v和妊娠結果
  暫時發表既關于EC保守治療既綜述大多認為孕酮治療既患者,大約75%有效。Gallos等人既meta分析結果報告,總緩解率為76.2%(95%置信區間,68%~85.3%)。7另一篇綜述報告12個月既緩解率為78%。9前兩者與來自韓國研究既77.7%既緩解率具有可比性。10
  希望生育既女性應係達到完全緩解後盡早妊娠。一項韓國既研究發現,妊娠與復發風險既降低明顯相關。42應該與妊娠可以阻止非對抗性雌激素導致復發既惡性循環有關。Gallos等人既研究中,325名孕酮治療既患者中,75名完成左至少一次妊娠,活產率28%(95%CI,21.6~36.3)。係同一個meta分析中,利用輔助生殖技術既活產率為39.4%,自然妊娠既僅為14.9%。7
  現有既數據顯示,保守治療EC患者完全緩解後,輔助生殖應該係平安既。
  Park等人42報告,接受輔助生殖既患者和自然妊娠既患者5年無病生存率具有可比性。另外,至少1次妊娠既患者既無病生存率明顯高于沒有妊娠既患者。Ichinose等人亦都證明左妊娠可以使患者受益,係此項研究中,生育過既患者復發既應該性要低于沒有生育過既患者。另外,排卵藥物使用與否既差異並唔重要。43
  建議︰完全緩解率可達75%。鼓勵患者腫瘤完全消退後盡早懷孕。病人若有唔孕史或唔孕既高危因素(肥胖,PCOS,糖尿病,唔排卵綜合征),應推薦輔助生殖。
  14.最後既注意事項/未來既發展方向
  將來越來越多既EC患者將考慮保留生育弁酮J治療。婦科腫瘤協會需要對點樣樣係唔損害生存率既情況下保守治療EC患者既problem上達成共識。但係,由于生育歲數既但未生育既EC患者好罕見,所以達成共識並唔其實唔難。因為只會有一小部分既EC患者要求保守治療,所以好難從已發表既文章中提取出有用既結論。孕酮既使用亦都野i以為早期EC患者既治療和妊娠取得唔錯既結果。
  盡管EC患者保守治療復發率好高,但死亡率好低,呢係因為復發患者只能行子宮切除術挽救。係報告既408名保守治療既患者中只有2例死亡,一例係由于反復復發後同時發生子宮內膜癌、卵巢癌和原發性腹膜癌,另一例係由于復發後為避免絕經病症,只行子宮切除術未切除雙側子宮附件而發生卵巢癌。7因此,死亡率好低並且係可以接受既,然而,亦都有應該有更多既死亡病例未被記錄。
  EC細胞系既轉化研究最近有一個關于使用降糖藥二甲雙胍對EC細胞既作用既有趣發現。leedee研究發現二甲雙胍可抑制EC細胞既生長,係有胰島素抵抗既EC患者身上具有抗腫瘤活性。44-47盡管研究好少,但leedee研究結果可以為EC保守治療提供更多既靶點,尤其係對同時有PCOS和胰島素抵抗既患者。一項前瞻性II期試驗已經啟動,呢項研究有應該闡明二甲雙胍與孕酮合用既作用以及EC早期積極控制體重既意義。48
  依據癌症家族史49和錯配修復蛋白既表達50(微衛星唔穩定性檢測和免疫組化分析)情況,建議年輕既EC患者做針對Lynch綜合症既基因檢測。呢提醒患Lynch綜合症既患者需要密切隨訪和治療。關于患Lynch綜合症既患者係否應行保守治療仍無定論,高雌激素狀態應該係早期EC既誘因使呢個problem更加復雜。
  治療既主要部分係與患者充分討論。係開始治療前,必須告知患者有關保守治療既所有problem和風險,並獲得知情同意。所有之前既建議都需要完善解釋,因為leedee研究大多數係基于回顧性既低等級證據。leedee建議可以指導年輕EC患者既保守治療,但唔能替代個體化治療既基本原則,因為每一個患者都有唔同既特點,需求和預期。
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