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絕經激素治療係否增加子宮內膜癌風險

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  作者︰王艷 任慕蘭
  來源︰《偉大既china實用婦科與產科雜志》
  絕經激素治療(menopause hormone therapy,MHT)係女性健康之路既劃時代創舉,暫時已被認為係絕經女性健康策略既重要組成部分。係絕經激素治療既發展歷程中,子宮內膜癌既風險一直為醫者和使用者所顧忌。當然,此problem通過MHT方案既調整,已有好好既對策。
  1、有子宮女性單用雌激素進行絕經激素治療將增加子宮內膜癌既風險
  自20世紀40年代研發出第1個天然雌激素制品結合雌激素(商品名倍美力)後,50年代起針對女性更年期各類病症既雌激素療法係西方開始啟用並快速普及,1963—1966年將近600萬美國婦女使用倍美力,呢係激素替代治療(hormone replace-ment therapy,HRT)(現係更多被稱為絕經激素治療)既第1個高潮。然而係20世紀70年代卻發現子宮內膜癌既發病率係悄然增加。通過大量既回顧性研究分析,證實左單用雌激素既HRT療法令子宮長時間暴露係無對抗既雌激素作用下,子宮內膜癌既風險顯著增加。1977 年McDonald 等通過病例對照研究發現,使用唔同類別既外源性雌激素其子宮內膜癌既風險一致,單用結合雌激素6個月或以上,相對危險度(relative risk,RR)為4.9,若時間達到3 年或3 年以上則RR 增加到7.9。
  1979年Carlos琨新英格蘭雜志上發表左一個大型病例對照研究既結果,揭示使用過單一雌激素療法既婦女患子宮內膜癌既風險係未使用婦女既6倍,使用雌激素超過5年者風險為15倍。同年,Weiss等研究發現長期使用單一雌激素療法既婦女子宮內膜癌既風險明顯增加,係開始使用既2年內風險尚低,連續應用10∼15年後風險迅速增加至20倍;無論何種途徑給予雌激素都會增加子宮內膜癌既風險。單用雌激素增加子宮內膜癌既風險已十分明確。
  2、MHT 既雌、孕激素聯合方案對子宮內膜癌既影響
  係探究20世紀中期激素補充治療中子宮內膜癌增加既原因時,發現孕激素可以逆轉子宮內膜既增生,阻止增生內膜向內膜癌發展既趨勢。1971年,國際健康基金會首次係瑞士日內瓦召開關于激素補充治療既大會,強調有子宮既婦女係補充雌激素時應周期性加用孕激素以保護子宮內膜。雌、孕激素聯合應(estrogen plus progestin therapy,EPT)方案由此誕生,呢係MHT 應用歷史劃時代既事件。此後,繼續有一些研究持續關注EPT與子宮內膜癌發生既相關性。EPT主要分為連續聯合用藥與序貫用藥兩類方案。EPT連續聯合用藥即每日均聯合應用雌、孕激素,一般為連續性給藥,因此唔發生“月經”。
  EPT序貫用藥即模擬月經生理周期,係用雌激素既基礎上,每月加用孕激素10∼14 d,停用孕激素後會有人工月經。
  2.1 EPT連續聯合用藥與子宮內膜癌既關系 大量研究數據表明,EPT連續聯合用藥可以降低子宮內膜癌既風險。Strom等和Jaakkola等進行既大樣本既病例對照研究均顯示,應用EPT連續聯合治療者相對于從未用過絕經激素治療既女性,子宮內膜癌既比值比(odds ratio,OR)分別為0.69(95% CI 0.48∼0.99),0.45 (95% CI0.27∼0.73)。Beral 等發表係柳葉刀雜志上既百萬婦女研究(Million Women Study,MWS)納入左1996—2001年英國716 738例絕經後女性,隨訪3.4年,有1320例既新診斷子宮內膜癌,結果顯示︰EPT連續聯合應用者與從未用過激素治療既女性相比,患子宮內膜癌既RR為0.71(95% CI 0.56∼0.90)。大多數既報道係基于觀察性研究,但近期既兩個大樣本隨機雙盲對照臨床試驗亦得出左一致既結論,證據級別更高。2002年心髒和雌激素/孕激素替代研究(Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study,HERS)發表既數據提示,EPT連續聯合應用致子宮內膜癌既風險比(hazard ratio,HR)為0.25(95%CI 0.05∼1.18)。與此類似,2003年美國婦女健康啟動(Women’s Health Iitiative,WHI)研究既數據報道EPT 連續聯合應用致子宮內膜癌既HR為0.81(95%CI 0.48∼1.36)。
  盡管暫時多數研究報道已經證實MHT中雌孕激素連續聯合用藥方案能降低使用者既子宮內膜癌風險,但係,該方案中應用時限對子宮內膜癌發病風險既影響仍唔確定。Phipps等通過病例對照研究發現,長期EPT連續聯合用藥(≧10年)與降低既子宮內膜癌風險相關(OR 0.37,95%CI 0.21∼0.66),呢與來自芬蘭既一項研究結果一致。與之相反,有隊列研究提示短期EPT連續聯合用藥(<10 年)子宮內膜癌既RR 為0.53(95%CI 0.39∼0.73),而長期應用(≧10 年)RR 為0.98(95%CI0.63∼1.54)。長期既雌孕激素連續聯合用藥對子宮內膜癌發病風險既影響仍需進一步研究。
  2.2 MHT既雌孕激素序貫用藥方案與子宮內膜癌既關系 大多數研究均提示,雌孕激素序貫用藥應該或多或少地增加子宮內膜癌既風險,少數研究提示子宮內膜癌風險無顯著增加。Beral等綜述左近年來既研究,通過Meta分析提示,雌孕激素序貫用藥導致既子宮內膜癌既OR為1.14(95%CI 1.01∼1.28)。造成leedee研究差異既原因應該與研究既樣本量有關,更應該與周期內添加孕激素既時限長短唔一有關。近來Brinton等發表既Meta分析提示︰序貫用藥方案中,孕激素每個月既使用達到或超過10 d,子宮內膜癌既相對風險(RR1.07,95%CI 0.92∼1.24)明顯低于≦10 d 者(RR1.76,95%CI 1.51∼2.05)。係長周期既序貫用藥方案中,芬蘭既研究提示,如孕激素僅係每2∼3個月應用10∼14 d,子宮內膜癌既風險顯著增高。子宮內膜癌風險既增加應該與方案中單一雌激素使用時間長有關。暫時,MHT主要指南推薦既序貫用藥方案中孕激素添加時長為每個月10∼14 d。盡管序貫用藥方案與連續聯合用藥方案相比,沒有降低子宮內膜癌既風險,但毫無疑問,逆轉左單用雌激素方案帶來既子宮內膜癌風險增加。
  2.3 雌孕激素聯合方案對子宮內膜作用既影響因素 影響藥物對子宮內膜作用既因素好多,諸如使用者本身既歲數、對激素治療既敏感性、吸煙與否、器官基礎狀況和其他疾病等。值得關注既係,大量既研究顯示,雌、孕激素無論連續聯合還係序貫用藥,對子宮內膜癌既影響均與使用者本身既體重指數(body mass index,BMI)有關。來自百萬婦女研究(MWS)數據顯示︰連續聯合用藥者,BMI<25RR 1.07(95%CI 0.73∼1.56),BMI≧30,RR 0.28(95%CI 0.14∼0.55);序貫用藥者,BMI<25,RR 1.54(95%CI 1.20∼1.99),BMI≧30,RR 0.67(95%CI 0.49∼0.91)。來自美國國立衛生研究院既退休人員協會飲食與健康研究 (National Institutes of HealthAmerican Association of Retired Per-sons Diet and Health study,NIH-AARP)既數據亦都有類似結果︰連續聯合用藥者,BMI<25,RR 1.14(95% CI 0.71∼1.83),BMI≧30,RR 0.34(95% CI0.20∼0.58);序貫用藥者,BMI<25,RR 2.53(95%CI 1.71∼3.74)BMI≧30,RR 0.76(95%CI 0.46∼1.27)。點解外源性孕激素對于子宮內膜既保護作用係BMI大既女性更為顯著?BMI體現左使用者肥胖既狀態,通常絕經期女性既肥胖預示其內源性雌激素水平更高,或蛉HT方案中添加孕激素對于內源性雌激素既拮抗作用更佳,其機制尚待探究。
  2.4 唔同種類孕激素及劑量既選擇對子宮內膜既影響 暫時,常用既孕激素包括︰天然孕激素(微粒化黃體酮、黃體酮膠囊);合成孕激素(孕酮衍生物、17羥孕酮衍生物、19去甲睪酮衍生物),其中最接近天然孕激素既為地屈孕酮。基于唔同類型既孕酮對于子宮內膜影響既研究,結論並唔一致。
  有研究發現,序貫方案中應用17羥孕酮衍生物既子宮內膜癌風險高于應用19去甲睪酮衍生物;與此相反,法國隊列研究(Etude Epid?miologique au-pr?s de femmes de l’Education Nationale,E3N)和歐洲多中心既研究數據顯示︰序貫應用微粒化黃體酮會增加子宮內膜癌既風險,而應用17羥孕酮衍生物及19去甲睪酮衍生物並唔增加子宮內膜癌既風險;另有研究提示,序貫應用炔諾酮(19去甲睪酮衍生物)或安宮黃體酮(17羥孕酮衍生物),二者既子宮內膜癌風險並無差異。暫時大多數研究提示,係聯合用藥方案中,應用天然孕激素或地屈孕酮,較其他合成孕激素應該具有較低既乳腺癌風險。因此,建議使用天然孕酮或地屈孕酮。連續聯合方案中應用替勃龍,其成分對乳腺既影響亦都較小。評估孕激素劑量對子宮內膜癌風險既影響研究唔多。臨床上通常對有唔規則出血既女性,增加孕激素既劑量;對于有內膜病變既女性,選用大劑量高效孕激素逆轉內膜。咁樣既女性多數係子宮內膜癌既高危人群,因而,係評價孕激素劑量與子宮內膜癌既關系上其實唔難產生偏倚。既然係絕經激素治療中應用孕激素既主要目既係保護子宮內膜,就要讓內膜能夠足夠轉化或萎縮。因此,通行既法則唔僅要用足量,還要用夠時間。暫時推薦既MHT方案孕激素常用為︰連續聯合用藥——地屈孕酮5 mg/d,微粒化黃體酮100 mg/d,醋酸甲羥孕酮1∼3 mg/d,每日應用;序貫用藥——地屈孕酮10∼20 mg/d,微粒化黃體酮200∼300 mg/d,醋酸甲羥孕酮4∼6mg/d,每個周期使用10∼14 d。
  3、結語
  綜上所述,係絕經激素治療既應用中,有子宮既女性單用雌激素其子宮內膜癌既風險顯著增加;雌孕激素聯合應用中,序貫用藥方案唔增加或輕微增加子宮內膜癌既風險,其風險值顯著低于單用雌激素方案;連續聯合用藥明確降低子宮內膜癌既風險,但長期應用(10年及以上)係否對子宮內膜有益仍存係爭議。鑒于之前所述既唔同用藥方案、時限等與子宮內膜癌既關系,綜合考慮其他因素,健康效益和風險因素如乳腺癌、血栓等,筆者認為MHT中雌、孕激素既應用可有下面呢D建議︰(1)有子宮既MHT女性一定要加用孕激素保護子宮內膜,盡量選擇天然孕酮,如微粒化黃體酮、地屈孕酮。(2)雌、孕激素序貫用藥方案可作為圍絕經期過渡用藥,絕經後選擇連續聯合用藥方案為宜。(3)應謹慎對待長期應用(10年及以上)絕經激素治療既患者,重視定期利益風險比既評估。
  參考文獻略
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  小編微信︰dq010110
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