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高生育歲數與生育能力--加拿大婦產科協會指南

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  隨著經濟社會既發展, 女性越來越傾向于晚育。婦科醫生亦都會遇到越來越多35歲以上女性既唔孕problem。女性35歲後生育能力點樣呢? 晚育會帶來什麼唔利呢?下面把呢篇由加拿大婦產科協會2012年發表既高齡女性生育指南既譯文轉載過來, 呢篇指南係有周菁翻譯既。
  【摘要】
  目既︰明確自然妊娠以及輔助生育技術(ART)中與男性和女性歲數相關既生育能力下降,並提供處理既建議,同時對評估卵巢衰老既研究進行綜述。
  方法︰該指南綜述左卵巢儲備弁酮J評估方法以及ART治療唔孕症既高齡女性既方法。
  結果︰測量既結果為卵巢儲備弁鉊桲蝚J預測值以及自然妊娠和輔助生育既妊娠率。
  依據︰2010年6月通過檢索Pubmed或者Medline,CINAHL,和The CochraneLibrary中已經發表既文獻,使用既相應既關鍵詞為(卵巢衰老、卵巢儲備弁遄B高齡母親、高齡父親以及ART)。檢索既結果限制為綜述、隨機對照研究/對照臨床研究,以及觀察性研究。沒有限制文獻既發表時間和語言。定期進行研究結果既更新,該指南數據截止到2010年12月。
  價值意義︰根據加拿大預防保健任務小組既報告中既標準對各種證據既質量進行分級。根據該報告中描述既方法(如表中所示)對推薦既臨床實踐措施進行分級。
  獲益、弊端以及相關費用︰為初級和專業既健康保健提供者以及女性更好既提供有關卵巢衰老、自然受孕時與歲數相關既生育力下降以及輔助生育技術既選擇方法相關既信息。
  推薦︰
  1.應該係女性二、三十歲既時候告知其歲數相關既唔孕,而其他既生殖健康problem,如性健康或者避孕係主要婦女健康保健既一部分。育齡期女性應當意識到,從三十歲後期開始,其自然妊娠與輔助生育技術妊娠成必v(除非使用供卵)顯著降低。(II-2A)
  2.因為35歲以後生育力既下降以及受孕所需時間既增加,大于35歲既女性係試孕6個月後就應該去唔孕門診就診。(III-B)
  3.應當給超過35既女性或者雖然歲數低于35歲而有卵巢儲備弁酯飢C既高危因素既女性進行卵巢儲備能力試驗,leedee高危因素包括單卵巢、先前既卵巢手術史、對卵泡刺激素反應差、既往接受過化學治療或者放射治療、或者唔能解釋既唔孕。(III-B)
  4.采用輔助生育技術之前進行卵巢儲備弁鉊桲蟡i用于咨詢,但係對唔能妊娠既預測性較差,所以只有係其水平明顯異常時才建議女性放棄治療。(II-2A)
  5.超過40歲既女性其控制性超排卵既妊娠率較低。如果接受左1至2個周期既控制性超排卵既治療周期仍未妊娠,大于40歲既女性應當考慮體外受精(IVF)。(II-2B)
  6.對于卵巢衰老既唯一有效既治療措施係贈卵。卵巢儲備弁酯飢C既女性應當將贈卵作為一種選擇,因為咁樣治療既妊娠率要遠高于那些采用控制性超排卵或者使用自己既卵細胞進行體外受精既女性。(II-2B)
  7.應當告知女性自發性流產和染色體畸形既風險隨歲數增長而增加。一旦妊娠,需要告知並給予接受進行相應既產前篩查。(II-2A)
  8.對于高于40歲既女性,其孕前咨詢應當告知其高齡母親既伴隨既妊娠風險、最佳既健康體重增長以及篩查其他既並發症促進最佳既健康和體重、篩查高血壓和糖尿病等並發症,如高血壓和糖尿病等。(III-B)
  9.高齡父親似乎會增加自發性流產、某些常染色體顯性遺傳病、自閉症譜系疾病以及精神分裂症等既風險。如果男性大于40歲,其夫婦如果要求懷孕,應當進行leedee應該風險既咨詢,盡管呢種風險好小。(II-2C)
  【介紹】
  加拿大甚至全世界既社會變化導致女性將其生育歲數推遲到30歲以後,甚至40歲以後。係過去既20年里,女性既平均生育歲數從27歲提高到29.3歲
  
  。2006年,生育率最高既歲數組為30-34歲,超過左以前既最高歲數組25-29歲
  
  。2005年,30歲以後既初產分娩率由1987年既11%上升到26%
  
  。同時,35歲以上既初產母親率亦都有左明顯既增高,從1987年既4%升高到2005年既11%,而25歲下面呢D歲數組既生育率相應既降低
  
  。係全球既其他地域亦都有類似既趨勢
  
  。
  隨著女性進入生育歲數晚期到絕經,其卵巢弁鈳v漸下降,而且,歲數增加與生育能力下降和唔育密切相關。女性30多5歲以後,開始出現自然生育力下降,通常係絕經前數年就已經完全失去生育能力
  
  。盡管輔助生育技術(ART)可以搞掂好多唔孕夫婦既生育相關problem,但係,並唔能彌補生育歲數高由于推遲生育而導致既自然生育能力既下降
  
  。而且,ART亦都係唔僅有創既,花費高。而且,而大多數地區既醫療保險都唔支付該項費用。另外,隨著母親歲數既增加,母胎既妊娠並發症均增加
  
  。
  女性及其醫療提供機構均應當重視歲數對其生育潛能既影響。
  【卵巢衰老】
  卵細胞既丟失係女嬰娩出前就已經出現並持續存係至生育期結束。女性胎兒既卵巢係其胚胎20周時大約有六百萬至七百萬既卵母細胞。出生時,僅剩一百萬至二百萬卵母細胞,到青春期時僅剩30至50萬既卵母細胞
  
  。該過程持續至絕經期,最後僅殘留數百既卵母細胞
  
  。而係生育期,女性一生大約會排出400至500個卵子;大多數卵細胞既丟失係通過細胞凋亡途徑或者講係程序性細胞死亡途徑。早期既研究提示絕經前既10至15年中卵母細胞丟失更快,大約開始于38歲
  
  。但係,更近既研究則認為,整個生育期既卵母細胞丟失率唔變,下降曲線保持一致並持續至絕經[10]。
  隨著卵巢卵母細胞儲備既減少,女性會經歷唔孕、唔育、月經周期縮短、月經唔規律,並最終會絕經(見圖1)[10]。係西方國家中,絕經既平均歲數為51歲,大約有1%既女性會出現卵巢早衰[11]。而卵巢弁酮J唔同時期似乎有固定既時間間隔。絕經早既女性似乎亦都會較早既失去生育能力[12];因此,大約有10%既女性係其30至35歲歲之後就出現卵巢弁酯飢C[13]。通常絕經前10年就失去妊娠既應該年就失去生育能力,唔理多大歲數出現絕經而通常呢段時間通常係唔變既,唔理多大歲數出現絕經[14,15]。唔理多大歲數出現絕經,係絕經前6至7年會出現月經周期紊亂[14],唔理多大歲數出現絕經,而此時還殘存大約一萬個卵泡
  
  。
  證據聲明及推薦分級依據,根據加拿大預防健康保健@做野@組既分類方法
  
  隨著剩余卵泡數量既減少,可用濾泡群亦都相應既減少。由于可用濾泡群減少,由顆粒細胞係早卵泡期分泌既抑制素B既水平降低[16]。FSH與抑制素B呈負相關,呢應該係因為負反饋作用減弱造成既;早卵泡期FSH既升高係卵巢衰老既最早表現之一[17]。卵巢衰老既早期臨床表現唔明顯,或者以唔孕為最初表現,因為此時女性既卵巢激素水平唔變,仍有排卵並有規律既月經周期。卵巢衰老既最初既臨床表現為月經周期縮短,原因係卵泡期縮短。卵泡發育增快導致優勢卵泡既更早既募集[18]。隨著呢種變化既持續,女性月經周期變長,變得更加唔規則,當進入圍絕經期,排卵時間亦都唔一致
  
  。一旦女性出現左卵巢衰老既臨床表現,如月經周期縮短或者紊亂,其生育能力應該已經顯著降低。一項綜述發現35歲出現唔育既女性,係其30歲以前其生育能力已經開始降低[12]。對于那些雖然沒有卵巢衰老既臨床病症或者體征但係已有生育能力降低既女性,卵巢儲備弁酮J標志物應該有助于預測早絕經或者絕經過渡期。
  一旦絕經,女性體內就僅殘存數百既卵泡左。女性係絕經後既第一年仍有卵巢活動並分泌雌激素[14]。盡管西方國家既平均絕經歲數係51歲,但係,其變化幅度好大,從40歲至60歲唔等。家族及雙胞胎研究表明遺傳因素對絕經既歲數有顯著既影響[19]。吸煙會降低濾泡池既數目,並導致早絕經[14]。
  卵泡既質量亦都受歲數既影響。對IVF卵細胞既研究發現,隨著歲數既增加,卵細胞中染色體既非整倍體既發生率增加[20]。係35歲下面呢D既女性中,非整倍體既發生率低(10%),但係,40歲時其發生率增加到30%,係43歲時增加到40%,而係45歲以上既女性中其發生率高達100%[20]。leedee為促性腺激素刺激既卵泡,因此,應該唔能反映未刺激或者自然周期中募集既優勢卵泡中卵子既非整倍體發生率;但係,呢與隨歲數增加,染色體異常妊娠及自發性
  圖1. 圖示卵巢內始基卵泡既數量以及卵細胞內染色體質量與女性歲數既關系以及相應既生育事件
  
  流產既發生率增加係一致既。卵子質量既降低應該發生于紡錘體形成和作用時,應該使得紡錘體更彌散[21]。從而應該使得染色體排列既唔夠緊密,因此應該並最終導致減數分裂錯誤。數據亦都表明選擇進程可以隨著歲數惡化,使得質量較差既卵細胞有機會發育成為優勢卵泡,或者係IVF周期中被選擇而發育。篩選可用卵泡群應該沒有顯著既差別所謂偏見,使得本來應當閉鎖既卵泡發育成熟[22]。其他應該既機制包括隨歲數增加對卵子既累積損傷以及顆粒細胞既質量下降[23]。
  【女性高齡與唔孕】
  人群研究一致認為女性係35歲以後開始出現生育率下降(見圖2)。一般而言,女性可係41歲分娩最後一個孩子時大約41歲,其範圍為23至51歲[24]。自然人群既研究應該唔會考慮非生育因素,如避孕既願望、性交頻率、配偶年紀大以及其他應該影響活產率既醫學狀況。另外,係生育晚期,子宮平滑肌瘤和子宮內膜異位症等更常見。因此,leedee研究唔能全面既反應女性既最大生育潛能leedee研究唔能全面既反映女性既最大生育潛能。研究發現,對近期解除避孕既患者,既自然生育力既研究發現年輕既女性有更高既生育力,因此,會比歲數大既女性更快受孕[25]。
  圖2. 各歲數段既自然生育力
  
  
  隨著女性配偶歲數既增大,唔孕和唔育既發生率增加。盡管唔育既真實發生率好難判斷因為有其他非生育因素如自願唔要孩子等既存係,所以唔育既真實發生率好難推斷,因為有其他非生育因素如自願唔要孩子等既存係,但係,人群研究可以提供一些依據。一項研究中,納入左7個好少采用避孕措施並且婚前性行為好少既人群,結婚晚既女性其無子女既發生率更高
  
  。係20多歲結婚既女性中,只有6%沒有孩子,而直到40多歲才結婚既女性,多達64%沒有孩子。哈特教派信徒既人群研究證實左歲數增長相關既唔孕發生率增加,從34歲後既11%,逐步上升,到40歲為33%,而截止到45歲為87%[26]。
  盡管社會變化導致女性推遲左生育,但係,伴隨生殖科學既進步,更新左唔孕治療和ART既觀點唔斷更新。唔幸既係,呢會使得女性以盲目既樂觀,認為自己可以繼續追求自己既教育和事業而將生育推遲,一旦將來妊娠困難可以通過ART幫助其妊娠。但係,使用女性自己既卵細胞進行ART治療既成必v與其歲數直接相關[27],好多女性沒有意識到高齡女性即使通過ART,亦都只有係使用供卵時才成尼陵W。計算機模型證實,暫時ART既成必v唔能彌補女性推遲懷孕歲數從30歲至35歲時自然妊娠率既降低
  
  。
  供精人工授精既研究證實左歲數相關既妊娠率下降。早期既供精人工授精既研究主要針對嚴重既男性因素導致既唔孕。leedee研究被認為好好既反映應左女性既生育能力,因為非生育因素如性交頻率等被排除係外。係30歲以上既女性中可以發現歲數對生育率既負性影響,而係35歲以上女性中該影響更顯著[28-31]。一項包括左接近3000周期既研究中發現,小于30歲既女性係12個周期以後,其累計妊娠率為62%,而大于30歲組為44%。年輕既女性通常好快懷孕,而35歲以上既女性需要更多地治療周期[29,31]。
  從ART治療周期既妊娠率數據表明,妊娠率表明女性歲數對成布J有顯著影響。2007年加拿大既一項研究發現,小于35歲既女性其IVF後既活產率為37.4%,35-39歲為26.5%,而大于40歲既為11.4%[32]。而美國既ART報告既數據顯示左相似既歲數相關既成必v[33]。歲數係IVF能否成布J最重要既預後因素。歲數相關既唔兆乎主要與卵巢衰老和卵巢卵泡數減少有關。子宮內膜係女性既整個生育期中均具有相應既容受性來維持妊娠,甚至使用更新既技術如捐卵,可以係生育歲數結束後仍可以維持妊娠。歲數唔會影響子宮內膜對激素刺激既反應[34]。捐卵周期既妊娠率亦都證實左受卵者既歲數唔會影響妊娠率[33]。
  推薦︰
  1.應該係女性二、三十歲既時候告知其歲數相關既唔孕,而其他既生殖健康problem,如性健康或者避孕係主要婦女健康保健既一部分。育齡期女性應當意識到,從三十歲後期開始,其自然妊娠與輔助生育技術妊娠成必v(除非使用供卵)顯著降低。(II-2A)
  2.當二、三十歲既女性將其他生育健康problem,如性健康或者避孕等,作為其基本女性健康保健既一部分時,應當告知其歲數相關既唔孕。生育歲數既女性應當意識到其30歲後期以及40歲以上時自然妊娠能力和ART既成必v(除外使用供卵)要顯著降低。(II-2A)
  2.因為35歲以後生育能力既下降以及獲得妊娠既時間增加,所以35歲以上既女性係試孕半年仍未懷孕時應當去唔孕機構治療。(III-B)
  【卵巢衰老既評估】
  女性係出現臨床可見既月經周期改變前已經開始卵巢衰老;因此,她們並沒有意識到自己已經係唔孕既高危人群。卵巢儲備弁鉆篘蝟Q用來評價女性既生育潛能,並對卵巢衰老既情況進行評估。盡管女性既實足歲數係卵巢儲備弁酮J良好既標志物,但係部分女性係平均歲數之前即出現自然生育能力既下降,而另外一些歲數偏大既女性仍有相對較好既卵巢弁遄C鑒別出呢兩組卵巢儲備弁鉬P歲數唔一致既人群,對咨詢和制定治療計劃好有用[35]。

  已經進行左好多既卵巢儲備弁酮J檢測。但係,leedee檢測主要針對既係唔孕既人群,好少有對正常懷孕既女性既數據。卵巢儲備弁鈶侅
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